Death Dealer-vampier Selene (Kate Beckinsale) moet zich verweren tegen meedogenloze aanvallen van de Lycan clan-weerwolven en de vampieren die haar bedrogen hebben.

Met David (Theo James) en zijn vader Thomas (Charles Dance) aan haar zijde als haar enige bondgenoten, moet Selene kost wat kost de eeuwig voortdurende oorlog tussen de Lycans en de vampieren tot een eind brengen.