Na de gebeurtenissen van Resident Evil: Retribution is Alice (Milla Jovovich) nu de enige overlevende van de strijd die het laatste gevecht van de mensheid tegen de ondoden had moeten zijn.

Nu moet zij terugkeren naar de plek waar de nachtmerrie begon The Hive in Raccoon City, waar de Umbrella Corporation zich aan het voorbereiden is op een laatste en beslissende slag tegen de laatst overlevenden van de apocalypse.